ubiquitination是什么？

Ubiquitin (泛素) 于1974年初次于小牛胸腺純化而得，是個僅含有76個氨基酸、分子量僅為8.6 kDa的小蛋白質(zhì)。如同其名，泛素廣泛存在于真核生物的絕大部分組織中，且具有跨物種高度保留的序列。

Ubiquitination (泛素化) 屬于翻譯后修飾的一種，指的正是利用「激活、結(jié)合、連接」的級聯(lián)反應(yīng)將泛素加到底物蛋白上的過程 (見下圖) ：泛素激活酶E1首先將泛素與ATP結(jié)合形成泛素線苷酸中間復(fù)合產(chǎn)物，再利用水解ATP所得的能量將被激活的泛素以硫酯鍵轉(zhuǎn)移至E1上。接著，泛素會再一次透過硫酯化變位轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上。最后，由泛素連接酶E3將泛素連接到底物蛋白上標定。除了基本的E1-E2-E3級聯(lián)標定過程之外，也能利用泛素鏈延長酶E4將事先做好的泛素鏈移轉(zhuǎn)到特定底物蛋白上 (ref 1-3)。Ciechanover、Hershko與Rose三人于80年代以泛素化介導(dǎo)蛋白質(zhì)降解為主題的研究，獲得了2004年諾貝爾化學(xué)獎的殊榮 (ref 4)。

ubiquitination有什么作用？

泛素化的修飾型態(tài)可分為單泛素化或是多聚泛素化。特定賴氨酸(K48與K29)的多聚泛素化會導(dǎo)致底物蛋白的蛋白酶體介導(dǎo)降解。而其余位置的多聚泛素化(K63、K11、K6與M1)以及單泛素化則是會影響底物蛋白的活性、胞內(nèi)位置，或者與其他蛋白之間的相互作用。透過對不同底物蛋白的調(diào)控，泛素化參與了大量且多樣的細胞生理作用，如：胞吞運輸、免疫反應(yīng)與發(fā)炎、DNA轉(zhuǎn)錄與修復(fù)、細胞周期與分裂、細胞凋亡、抗原處理、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)型態(tài)生成、多能性維護、壓力調(diào)節(jié)等等，甚至也調(diào)控了病毒感染的過程 (ref 1-3)。

UBE3A又有什么特別的？

UBE3A屬于泛素連接酶E3的一種(ref 3)。做為銘印基因之一，UBE3A可藉由母性表達存在于腦部，而在其他組織則以雙等位基因形式影響性狀。若是由母方得到具有缺失的UBE3A基因，將會導(dǎo)致天使人癥候群(Angelman syndrome，又稱安格曼癥候群)，其具體癥狀包括嚴重的運動能力缺陷、智力發(fā)育遲緩、共濟失調(diào)、肌肉張力減退、癲癇、失語，以及帶有特殊面相特征等(ref 5)。UBE3A也被稱為是E6AP(E6相關(guān)蛋白質(zhì))，能夠與HPV type 16或18的E6 蛋白一同作用，使得腫瘤抑制蛋白p53被降解，而導(dǎo)致腫瘤的惡化(ref 6)。除了泛素連接酶E3的生理功能外，UBE3A還能夠成為為類固醇荷爾蒙受體的共同轉(zhuǎn)錄激活因子，影響細胞凋亡或分裂等生理現(xiàn)象(ref 7)。UBE3A的多重生理功能以及在發(fā)育缺陷與腫瘤等病理現(xiàn)象中所扮演的角色，使其成為基礎(chǔ)科學(xué)與臨床研究中關(guān)注的目標。

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參考文獻

1. Cell Res. 2016 Apr;26(4):399-422. doi: 10.1038/cr.2016.39. Epub 2016 Mar 25.

2. Front Mol Biosci. 2020 Feb 27;7:21. doi: 10.3389/fmolb.2020.00021. eCollection 2020.

3. Mol Biomed. 2021 Jul 30;2(1):23. doi: 10.1186/s43556-021-00043-2.

4. www-nobelprize-org

5. Eur J Hum Genet. 2010 Nov;18(11):1228-35. doi: 10.1038/ejhg.2010.95. Epub 2010 Jun 23.

6. PLoS Pathog. 2020 Jan 23;16(1):e1008295. doi: 10.1371/journal.ppat.1008295. eCollection 2020 Jan.

7. Nucl Recept Signal. 2008 Apr 18;6:e006. doi: 10.1621/nrs.06006.

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