乳酸(LA)的過量產(chǎn)生可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)期間或者許多疾病中，例如癌癥中。個(gè)人伴有高乳酸血癥的患者常表現(xiàn)為貧血、血清鐵減少以及一種鐵代謝關(guān)鍵調(diào)控因子—鐵調(diào)素（hepcidin）升高。然而，目前尚不清楚乳酸是否以及如何調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)。近期，中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境科學(xué)研究中心劉思金老師團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Metabolism》（IF=29）上發(fā)表題為“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase"的文章，展示乳酸與正常肝細(xì)胞中的可溶性腺苷酸環(huán)化酶(sAC)結(jié)合，并影響正常肝細(xì)胞中的全身鐵穩(wěn)態(tài)，上調(diào)小鼠鐵調(diào)素的表達(dá)。該研究將高乳酸血癥與缺鐵聯(lián)系起來，為運(yùn)動(dòng)員和乳酸酸中毒患者的貧血提供了一個(gè)全新的機(jī)制的闡述。該研究闡明了代謝與鐵穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)聯(lián)，乳酸誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)對(duì)病理學(xué)與治療均有重要意義。

文章引用產(chǎn)品

本文中使用了欣博盛QuickCyto® Human IL-6 ELISA kit (Quick Test)、QuantiCyto® Human CRP ELISA kit 與 QuickCyto® Mouse IL-6 ELISA kit (Quick Test)，檢測(cè)了血清樣本中目標(biāo)蛋白的含量。

研究詳情

先前人們通常認(rèn)為乳酸（LA）是糖酵解過程中的廢產(chǎn)物，而現(xiàn)在人們逐漸認(rèn)識(shí)到它是一種重要的能量來源底物和信號(hào)分子。

通過分析健康年輕人志愿者血清乳酸與鐵調(diào)素水平的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)血清中乳酸的濃度與鐵調(diào)素呈正相關(guān)，與血清鐵呈負(fù)相關(guān)。為了進(jìn)一步了解乳酸如何調(diào)節(jié)鐵調(diào)素，志愿者們接受了Wingate測(cè)試，證實(shí)了先前的研究結(jié)果，對(duì)比沒有運(yùn)動(dòng)時(shí)的數(shù)據(jù)，運(yùn)動(dòng)后血清鐵的水平下降，這一發(fā)現(xiàn)表明運(yùn)動(dòng)后鐵調(diào)素的增加促使了血清鐵的變化，在游泳小鼠中也觀察到了類似的變化。

為了了解乳酸如何促進(jìn)鐵調(diào)素表達(dá)，研究人員根據(jù)在健康參與者中觀察到的結(jié)果，用高濃度乳酸處理了各種正常肝細(xì)胞（NCTC-1469、AML-12 和 L02）和肝癌（Hepa1-6 和 HCCLM3）細(xì)胞系，重點(diǎn)研究了乳酸在相對(duì)高濃度下調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)的作用，鐵調(diào)素表達(dá)在短時(shí)間內(nèi)對(duì)高濃度乳酸快速響應(yīng)，而較低濃度要12小時(shí)才能發(fā)揮作用；該濃度與某些生理狀態(tài)（如運(yùn)動(dòng)）和各種病理?xiàng)l件具有更大的相關(guān)性。

GPR81與GPR132均為得到廣泛研究的與tmAC相關(guān)的乳酸受體。然而，在該研究中，敲低GPR81與GPR132或添加tmAC抑制劑并不影響乳酸在促進(jìn)鐵調(diào)素表達(dá)中的作用，sAC抑制劑卻可以中和乳酸的作用。這些結(jié)果說明GPR81與GPR132可能參與乳酸誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)。

此外，乳酸對(duì)體內(nèi)肝臟鐵調(diào)素表達(dá)也有類似的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)乳酸與正常肝細(xì)胞中的可溶性腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，并通過增加鐵調(diào)素的表達(dá)來影響小鼠全身性鐵穩(wěn)態(tài)。體外、體內(nèi)和計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)均表明，LA-sAC相互作用提高了環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的水平，從而激活了PKA-Smad1/5/8信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)了鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄。

該研究將高乳酸血癥與缺鐵聯(lián)系起來，為運(yùn)動(dòng)員和乳酸酸中毒患者貧血的原因提供了解釋，認(rèn)為乳酸可能是導(dǎo)致參加耐力運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)員出現(xiàn)多因素貧血的一大因素。據(jù)悉，在運(yùn)動(dòng)和許多疾病（如癌癥）中可能會(huì)產(chǎn)生過量的乳酸。高乳酸血癥患者通常具有貧血、血清鐵降低和鐵調(diào)素升高的癥狀。研究結(jié)果表明，乳酸會(huì)加劇缺鐵，從而建立了高乳酸血癥和缺鐵性貧血之間的聯(lián)系。研究人員還認(rèn)為，乳酸誘導(dǎo)的鐵調(diào)素的產(chǎn)生可能具有生理和病理意義。過量的乳酸主要由肝臟通過糖異生（Cori 循環(huán)）和 ATP 生成（氧化磷酸化，TCA）清除，過程需要多種酶的參與。另一方面，鐵是多種蛋白質(zhì)組成的關(guān)鍵成分，它可以以有機(jī)輔助因子的形式存在，如血紅素，也可以作為無機(jī)輔助因子存在，如鐵螯合酶中的元素鐵或鐵硫簇(ISCs)。乳酸誘導(dǎo)鐵調(diào)素降低細(xì)胞膜上 FPN 的濃度和活性，并升高細(xì)胞內(nèi)鐵，可能有助于線粒體清除乳酸。

然而，長時(shí)間運(yùn)動(dòng)過程中，骨骼肌或浸潤的免疫細(xì)胞會(huì)合成和分泌IL-6，從而導(dǎo)致微炎癥。在該篇研究中，無法通過肌肉活檢評(píng)估志愿者的微炎癥。因此，要確認(rèn)微炎癥不足以升高血清IL-6水平仍然具有挑戰(zhàn)性。此外，未來需要更多的酶動(dòng)力學(xué)研究與乳酰化機(jī)制研究。

文獻(xiàn)引用：

Liu W, Zhang S, Li Q, et al. Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase[J]. Cell Metabolism, 2023.

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