共價(jià)連接 dPEG 可作為 PC 和 ADMET 性能改良劑

抗體片段（Antibody fragments）

工程抗體片段的 PEG 化通常使用較大的多分散 PEG（Cimzia、Dapirolizumab Pegol 等）來(lái)延長(zhǎng)小分子量蛋白的半衰期。最近，Genentech公司的研究人員注意到，將多種Fab偶聯(lián)物與16 kDa的支鏈dPEG（QBD-11487）偶聯(lián)后，其流體力學(xué)半徑約為5 nm，超過(guò)了公-認(rèn)的腎臟過(guò)濾尺寸臨界值。另外，Astra Zeneca 公司的研究人員制備了一組雙特異性抗體偶聯(lián)物，并注意到通過(guò)與較小支鏈的 5 kDa dPEG（如 QBD-11471）偶聯(lián)，雙特異性抗體的尺寸可從 2.9 nm 增加到 3.3 nm。雖然該偶聯(lián)物仍表現(xiàn)出明顯的腎臟積聚，但藥物的半衰期T?相對(duì)于原Fab藥物增加了7.5倍，而且在肺、脾和皮膚中的組織/腫瘤比率相對(duì)于含有較大多分散PEG偶聯(lián)物更為有利。

肽（Peptides）

將肽PEG化或?qū)EG共價(jià)連接到肽上，仍然是改善肽的DMPK特性的一種很有吸引力的方法。目前處于臨床試驗(yàn)階段的肽-PEG偶聯(lián)物包括艾塞那肽、腎上腺髓質(zhì)素和培莫沙肽（exenatide, adrenomedullin, and sihematide）。將較小的均一PEG（如dPEG）共價(jià)連接到肽上，以改變其物理化學(xué)性質(zhì)和ADMET特征，最近取得了更多成功。例如，臨床前研究表明，dPEG24 (QBD-11304)與甘丙肽和NPY肽結(jié)合可防止它們穿過(guò)血腦屏障 (BBB)，從而使中樞和外周作用分離，同時(shí)促進(jìn)鎮(zhèn)痛活性。將dPEG24加入Zilucoplan的結(jié)構(gòu)中[3]也被證明具有良好的PC和DMPK特性，該療法最近獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人患者的重癥肌無(wú)力（gMG）。

小分子（Small molecules）

早期的臨床前研究一般采用大PEG作為載體，以延長(zhǎng)小分子的半衰期，改善疏水性小分子的水溶性，并通過(guò)被動(dòng)儲(chǔ)存來(lái)改善腫瘤靶向性。將小dPEG與小分子偶聯(lián)以改善 PC 性能或體內(nèi)性能的成功案例數(shù)不勝數(shù)。例如，于2014年獲批的，Movantik，其使用一種小而均勻的PEG7偶聯(lián)μ-阿片樣物質(zhì)拮抗劑（μ-opioid antagonist）來(lái)防止穿過(guò)血腦屏障，以促進(jìn)治療阿片誘導(dǎo)的便秘（OIC），且無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。

寡核苷酸（Oligonucleotides (ONs)）

雖然核苷或磷酸骨架的化學(xué)衍生化解決了治療性寡核苷酸的許多潛在問(wèn)題，但包括反義核酸、轉(zhuǎn)義核酸、siRNA和miRNA在內(nèi)的各種核酸都被PEG化了。研究發(fā)現(xiàn)，短dPEG12能夠與siRNA的有義鏈或反義鏈偶聯(lián)，并且對(duì)mRNA敲除沒(méi)有不利影響；短 dPEG12 與磷酸二酯和硫代磷酸酯反義制劑連接，對(duì)基因沉默能力也沒(méi)有不利影響。因此，小 dPEG（small dPEGs） 可增強(qiáng)寡核苷酸的化學(xué)衍生作用。

納米顆粒（NPs）和藥物輸送系統(tǒng)（Nanoparticles (NPs) and Drug Delivery Systems）

納米顆粒有多種形式，包括樹(shù)狀大分子聚合物、聚合納米顆粒、脂質(zhì)納米顆粒和無(wú)機(jī)顆粒。雖然它們都有特定的考慮因素，但納米顆粒表面的PEG化已被證明對(duì)大多數(shù)形式有益。其PEG化可以避開(kāi)免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除，并減少血清蛋白的非特異性吸附。目前已經(jīng)有幾種PEG化納米顆粒在臨床得到使用（Spikevax、Comirnaty等）。另外，還有更多的PEG化納米顆粒正處于臨床試驗(yàn)階段（如Promitil、ThermoDox等），所有這些都使用2kDa的PEG。雖然這通常是多分散PEG的領(lǐng)域，但也有采用這種截留分子量的dPEG產(chǎn)品。并且大量研究表明，包括PEG長(zhǎng)度在內(nèi)的變量可能有利于血清蛋白的吸附、通過(guò)粘液和細(xì)胞外基質(zhì)的運(yùn)輸，以及加速血漿清除過(guò)程。

dPEG在化學(xué)和生物學(xué)的十字路口

總而言之，dPEG技術(shù)是眾多生物偶聯(lián)療法和臨床診斷分析的基礎(chǔ)。眾多研究已經(jīng)展示了基于dPEG linker的實(shí)用性，并闡述了這種交聯(lián)劑*的靶標(biāo)特異性，其能夠改善腫瘤攝取并具有更低的毒性。使用dPEG作為連接劑（linker）、改性劑、嵌段共聚物或功能標(biāo)簽的優(yōu)勢(shì)在于它的離散性，這是傳統(tǒng)PEG所不具備的。

Vector Laboratories擁有深厚的技術(shù)專長(zhǎng)和制造能力，可以幫助您設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)獨(dú)-特的基于dPEG的產(chǎn)品，以便將其運(yùn)用到您的偶聯(lián)方案中。通過(guò)BioDesign服務(wù)，我們可以為您提供個(gè)性化的專家指導(dǎo)咨詢，將您的生物偶聯(lián)療法提升到一個(gè)新的水平。

文獻(xiàn)引用

Tang G. Q., Tang Y., Dhamnaskar K., Hoarty M.D., Vyasamneni R., Vadysirisack D.D., Ma Z, Zhu N., Wang J.G., Bu C., Cong B., Palmer E., Duda P.W., Sayegh C., Ricardo A., et al. (2023). Zilucoplan, a macrocyclic peptide inhibitor of human complement component 5, uses a dual mode of action to prevent terminal complement pathway activation. Front Immunol., 14, 1213920. 

品牌簡(jiǎn)介

Vector Laboratories位于舊金山灣區(qū)，由Jim Whitehead博士于1976年創(chuàng)建該品牌，Vector致力于為世界各地的研究人員創(chuàng)造性能最佳的產(chǎn)品。2016年被Maravai LifeSciences品牌收購(gòu)，成為其品牌一部分。Vector Laboratories是研發(fā)免疫組織化學(xué)、免疫熒光、糖生物學(xué)和生物結(jié)合的標(biāo)記和檢測(cè)試劑的先驅(qū)，并已成為該領(lǐng)域市場(chǎng)的領(lǐng)-導(dǎo)-者。作為第-一-家開(kāi)發(fā)出avidin-biotin酶復(fù)合物試劑盒(VECTASTAIN ABC試劑盒)用于免疫組織化學(xué)染色和抗熒光淬滅封片劑(VECTASHIELD® Mounting Media)用于免疫熒光染色的商業(yè)化公司，Vector已經(jīng)從世界各地引進(jìn)了600多種用于疾病和治療研究的試劑和試劑盒。Vector的設(shè)施通過(guò)了ISO 9001:2015認(rèn)證，其研究成果已被350,000多種科學(xué)出版物引用。