牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis, M. bovis)感染過程中發生的壞死通常被認為對宿主有害，因其可促進病原體的擴散。鐵死亡(Ferroptosis)是一種受調控的細胞死亡形式，當游離鐵和有害脂質過氧化物過度蓄積時就會發生。本研究揭示了人獸共患結核病主要病原菌牛分枝桿菌的Mb3523c蛋白通過調控伴侶蛋白介導的自噬(CMA)，誘導宿主細胞鐵死亡進而增強牛分枝桿菌致病性和傳播的新機制。

Mb3523c通過其Y237和G241位點與宿主熱休克蛋白90(Heat shock protein 90, HSP90)相互作用，穩定溶酶體上的溶酶體相關膜蛋白2A(LAMP2A)，從而促進分子伴侶介導的CMA通路。隨后，谷胱甘肽過氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4, GPX4)通過CMA通路被轉運至溶酶體降解，最終誘導鐵死亡并加速M. bovis的傳播。通過鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1(Fer-1)處理或GPX4過表達可顯著抑制該過程，驗證了該通路的關鍵作用。

本研究闡明了病原體通過靶向GPX4依賴性鐵死亡的新機制，證明阻斷Mb3523c與HSP90的相互作用界面可有效抑制M. bovis的致病性。這一發現為結核病治療提供了新型干預靶點，特別是針對傳統抗生素耐藥菌株的治療策略開發具有重要價值。

（圖1：Mb3523c可增強hsp90介導的CMA）

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引用文獻

Wang H, Liu D, Ge X, et al. Mycobacterium bovis Mb3523c protein regulates host ferroptosis via chaperone-mediated autophagy[J]. Autophagy, 2025: 1-18.

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