APOC3基因變異揭示降脂新機(jī)制，抗體療法或?yàn)樾难芗膊砀锩灾委?/h1>

更新時(shí)間：2025-08-21   點(diǎn)擊次數(shù)：454次

近年來，大規(guī)模的基因組測(cè)序工作已識(shí)別出一些罕見的編碼變異，這些變異位于富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）清除途徑中的基因內(nèi)，且能獨(dú)立于低密度脂蛋白膽固醇（#LDL-C）水平降低冠狀動(dòng)脈疾病（#CHD）的風(fēng)險(xiǎn)。深入探究這些變異的保護(hù)機(jī)制，有望推動(dòng)降低TRL水平新療法的開發(fā)。APOC3基因編碼的載脂蛋白C-III（apoC-III）是抑制 #甘油三酯（TG）脂解和殘余TRL清除的關(guān)鍵因子。

本研究聚焦于APOC3 Ala43Thr（A43T）變異體，它是唯-一已知的能降低TG水平并保護(hù)免受CHD風(fēng)險(xiǎn)的APOC3錯(cuò)義變異體。

 

研究發(fā)現(xiàn)，#APOC3 A43T雜合子人類及表達(dá)人APOC3 A43T的鼠類，均展現(xiàn)出顯著降低的循環(huán) #apoC-III 水平。在鼠類中，這種降低歸因于A43T apoC-III與脂蛋白結(jié)合能力的下降以及游離apoC-III腎溶菌作用的加速。此外，TRLs中apoC-III含量的降低促進(jìn)了循環(huán)TRLs的清除。

 

基于這一保護(hù)機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種單克隆抗體，該抗體針對(duì)脂蛋白結(jié)合的人類apoC-III，能促進(jìn)表達(dá)人類APOC3的鼠類中循環(huán)apoC-III的清除，并在體內(nèi)增強(qiáng) #TRL 的溶菌作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了APOC3中的錯(cuò)義變異體如何通過降低循環(huán)TG水平起到保護(hù)作用，為開發(fā)降低apoC-III水平和循環(huán)TRL負(fù)擔(dān)的新治療手段提供了可能。

 

研究方法

1. 人類樣本篩選與基因分型

• 研究者通過外顯子組測(cè)序篩選APOC3 A43T變異體攜帶者，分別在Penn High HDL-C研究（HHDL）隊(duì)列和賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)生物樣本庫(kù)隊(duì)列中進(jìn)行。HHDL隊(duì)列納入HDL-C水平高于一般人群90%分位數(shù)的個(gè)體，而生物樣本庫(kù)隊(duì)列則包含HDL-C水平分布正常的個(gè)體。

• 通過Exome Chip SNP基因分型陣列對(duì)參與者進(jìn)行APOC3 A43T變異體的基因分型，并利用Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證。

 

2. 血脂及載脂蛋白水平測(cè)定

• 對(duì)APOC3 A43T變異體攜帶者及其年齡、性別、祖先背景相匹配的非攜帶者進(jìn)行血脂及載脂蛋白水平測(cè)定。

• 使用Axcel臨床自動(dòng)分析儀測(cè)量血漿總膽固醇、HDL-C、TG、apoC-III、apoA-I、apoB和apoE水平，非HDL-C水平通過總膽固醇與HDL-C水平的差值計(jì)算得出。

 

3. 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）測(cè)定

• 鑒于無商業(yè)免疫分析法能區(qū)分野生型與A43T突變型apoC-III，研究者采用

  LC-MS/MS技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)人類血漿樣本中apoC-III的等位基因特異性定量。

• 通過AspN蛋白酶消化血漿蛋白生成肽段，經(jīng)氧化處理后，利用選擇性反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)測(cè)量肽段相對(duì)豐度，進(jìn)而計(jì)算出血漿樣本中野生型與突變型apoC-III濃度。

4. 小鼠模型構(gòu)建與實(shí)驗(yàn)

• 利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體介導(dǎo)的基因表達(dá)，構(gòu)建攜帶野生型或A43T變異體APOC3的小鼠模型。

• 通過向小鼠腹腔注射AAV載體，使小鼠表達(dá)人類APOC3 WT或A43T，進(jìn)而比較不同小鼠模型中WT與A43T APOC3表達(dá)對(duì)TG代謝的影響。

 

研究結(jié)果

1. 人類APOC3 A43T變異體攜帶者特征

• APOC3 A43T變異體在HDL-C水平極-高個(gè)體中的攜帶頻率顯著高于HDL-C水平正常個(gè)體（1.2%對(duì)比0.1%，P < 0.0001）。

• A43T攜帶者相較于非攜帶者，空腹TG水平降低，apoAI和HDL-C水平升高，而LDL-C、非HDL-C或apoB水平無顯著差異。此外，A43T攜帶者血漿中apoC-III水平較非攜帶者降低約50%。

 

2. 小鼠模型中APOC3 A43T表達(dá)結(jié)果

• 在小鼠模型中，表達(dá)A43T APOC3相較于表達(dá)WT APOC3，未引起血漿TG水平上升，且在多種脂質(zhì)代謝模型中，A43T apoC-III對(duì)TG、非HDL-C或HDL-C水平無顯著影響。

• A43T apoC-III相較于WT apoC-III，其與脂蛋白的結(jié)合能力受損，導(dǎo)致游離apoC-III增加，加速了其在體內(nèi)的清除，進(jìn)而促進(jìn)了TRLs的清除。

• 

 

3. 單克隆抗體STT505與STT5058效果

• 研究者開發(fā)了針對(duì)脂蛋白結(jié)合的人類 #apoC-III 的單克隆抗體 #STT505 與#STT5058。

• STT505單次靜脈給藥后，可顯著降低血漿apoC-III水平，并維持7小時(shí)；STT5058則通過在抗體Fc段引入酸敏感氨基酸替換，實(shí)現(xiàn)抗體在酸性環(huán)境下從抗原上解離，從而延長(zhǎng)抗體在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，持續(xù)降低 #血漿apoC-III 水平長(zhǎng)達(dá)28天。

• 這些抗體的使用促進(jìn)了apoC-III的清除，降低了循環(huán)apoC-III及 #apoB 水平，進(jìn)而降低了 #血漿TG 水平。

 

討論

• 研究結(jié)果表明，APOC3 A43T變異體通過影響apoC-III與脂蛋白的結(jié)合，加速其在體內(nèi)的清除，進(jìn)而降低循環(huán)TG水平，減少CHD風(fēng)險(xiǎn)。

• 此外，單克隆抗體的開發(fā)為靶向apoC-III的治療提供了新途徑，有望成為降低CHD風(fēng)險(xiǎn)的新療法。

• 未來，需進(jìn)一步研究抗體介導(dǎo)的apoC-III清除對(duì)TRL產(chǎn)生、重塑及體內(nèi)周轉(zhuǎn)的影響，以及探索其他潛在的治療靶點(diǎn)，為CHD的防治提供更全面的策略。

 

 

ATHENS為本研究所提供的產(chǎn)品

Athens Research & Technology為本研究提供了純化的apoC-III產(chǎn)品，支持了實(shí)驗(yàn)中對(duì)apoC-III的定量分析和功能研究，揭示了A43T變異對(duì)apoC-III功能和代謝的影響。

在本研究中的功能用途包括：

• 作為標(biāo)準(zhǔn)品用于定量分析實(shí)驗(yàn)樣本中的apoC-III含量。

• 用于DiI-VLDL的制備，以研究apoC-III對(duì)VLDL攝取的影響。

• 作為ELISA實(shí)驗(yàn)的抗原，用于檢測(cè)樣本中apoC-III的水平。

 

關(guān)于ATHENS

 Athens Research & Technology公司（ART），自1986年成立以來，已近40年專注于生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)天然蛋白質(zhì)，致力于為體外診斷（IVD）行業(yè)及研究人員提供高純度、高活性的產(chǎn)品。我們的制造流程嚴(yán)格，質(zhì)量承諾值得信賴，確保客戶能夠依賴我們的蛋白質(zhì)開發(fā)可靠、準(zhǔn)確的診斷試劑，滿足當(dāng)今醫(yī)療保健的迫切需求。

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